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与HER2的天壤之别?HER3究竟能否成药!

『河北龙网摘要_与HER2的天壤之别?HER3究竟能否成药!』但已经商业化运作成功的可成药靶点,原本竞争就非常激烈,肿瘤免疫治疗领域的明星靶点PD-1,就是典型的例子。所以,为了尽可能避免可预见的红海市场竞争,选择明星靶点同类,且...


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与HER2的天壤之别?HER3究竟能否成药!
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自发现HER3与HER2的这种二聚体作用机制到现在 , 近30年时间都未有基于HER3靶点的药物成功上市 , 让人不得不怀疑HER3究竟是不是可成药的靶点?HER2与HER3的天壤之别?

随着肿瘤药物研发领域竞争的日益白热化 , 基于已成药靶点的各种药物形式的探索 , 是相对风险性较低的研发选择 。 但已经商业化运作成功的可成药靶点 , 原本竞争就非常激烈 , 肿瘤免疫治疗领域的明星靶点PD-1 , 就是典型的例子 。
所以 , 为了尽可能避免可预见的红海市场竞争 , 选择明星靶点同类 , 且功能近似的靶点 , 应该是不少药企的不二选择 。 正如当下各大药企在LAG3、OX40等免疫检查点的探索 , 可惜的是 , 鲜有成功者 。 此时 , 不妨将注意力放到靶向药物领域成熟靶点的再开发 。
【与HER2的天壤之别?HER3究竟能否成药!】HER2(人表皮生长因子受体2 , 又名ERBB2)在靶向药物领域的知名度 , 不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1 , 抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名 , 也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗 , 且基于HER2靶点的ADC药物研发 , 也是当下竞争异常激烈的方向 。
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图1 HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路[1]值得一提的是 , HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点 , 迄今为止 , 人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体 , HER2必须与家族其他成员(如HER3)组成同源或异源二聚体 , HER2二聚化后构象发生改变 , 激活胞内的酪氨酸激酶活性 , 继而再激活下游通路节点(MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路) , 从而发挥相应的生理作用 。
另外 , HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关 , 包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等[2] 。 基于此 , 不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上 , 期冀这个与HER2同家族的靶点 , 也能作为肿瘤治疗的新靶点 。
HER3与NRG1的天作之合
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2靶向HER3的抗肿瘤设计理论[3]靶向HER3的肿瘤药物研发 , 之所以进展缓慢 。 主要是由于HER3本身结合力较低 , 不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性 , 且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker , 进而给药物研发带来非常大的困扰 。 但正如BRCA之于PARPi的点石成金 , HER3也一直在等待它的白马王子的出现 。 目前来看 , HER3这个灰姑娘的白马王子 , 就是当下肿瘤治疗领域的另一个明星靶点—NRG 1 (配体神经调节蛋白1 , 又称HRG 1) 。 NRG1是表皮生长因子(EGF)配体家族的一员 , 在体内 , NRG1可与 HER3 结合 , 进而使得HER3发生构象的改变 , 从而实现二聚化、磷酸化和信号通路的激活 。 由此而见 , HER2、HER3、NRG三者 , 在体内 , 是PI3K/AKT、MAPK等信号通路上游重要的信号源 。 基于HER3在其中的桥接作用 , 通过靶向HER3 , 继而阻断HER3/HER2异质二聚体的构成或者阻断NRG与HER3的结合 , 理论上将为癌症的治疗带来新的突破 。 特别是NRG1可以作为HER3靶点药物的激活Biomarker , 且NRG1基因融合发生在0.2%的实体瘤中 , 包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等 , 在某些亚型中发生率高 , 如肺部浸润性黏液性腺癌(7%-31%)、胰腺导管腺癌(6%) 。 与HER2的天壤之别?HER3究竟能否成药!
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[4]另外 , 由于致癌互斥机理 , 当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时 , 通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异 , 例如EGFR , KRAS , ALK , ROS1和RET变异等 。 基于以上种种优势 ,NRG1本身就是完美的肿瘤治疗的有效靶标 。 再加上目前临床常用的化疗 , 免疫治疗 , 对于携带有NRG1融合的患者 , 治疗反应不佳 。 HER3相关药物的研发 , 对于NRG1融合肿瘤患者 , 是值得期待的 。
— 未来展望 —目前 , 已经有不少企业在布局HER3靶点的肿瘤药物的研发 , 基于HER3自身结合力较低的特点 , 药物类型多为单克隆抗体和双特异性抗体 。 也包括时下较火的ADC、蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)技术的探索 。
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图4 来自clinicaltrials.gov及各公司官网

抗体领域最具代表性的是ElevationOncology 开发的HER3单抗—Seribantumab , 临床前数据优异 , 目前正在开展针对实体瘤的2期篮式临床试验(CRESTONE, NCT04383210);

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来源:(健康界)

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标题:与HER2的天壤之别?HER3究竟能否成药!


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